Com a publica\u00e7\u00e3o da Resolu\u00e7\u00e3o da Diretoria Colegiada – RDC\u00a0n\u00ba\u00a0301 em 21\/08\/2019,\u00a0as empresas t\u00eam at\u00e9 6 meses para identificar e contratar profissionais\/servi\u00e7os para as determina\u00e7\u00f5es dos valores de \u201cExposi\u00e7\u00e3o Di\u00e1ria Permitida\u201d e at\u00e9 4 anos para trabalhar na integra com o conceito, mais conhecido em ingl\u00eas como \u201cPermitted Daily Exposure\u201d (PDE) ou \u201cAcceptable Daily Exposure (ADE)\u201d.<\/p>\n
Quando diferentes medicamentos s\u00e3o produzidos em instala\u00e7\u00f5es compartilhadas, o potencial de contamina\u00e7\u00e3o cruzada \u00e9 uma preocupa\u00e7\u00e3o.<\/p>\n
Os medicamentos proporcionam um benef\u00edcio ao paciente; no entanto, com um contaminante em sua composi\u00e7\u00e3o eles tamb\u00e9m podem representar um risco.<\/p>\n
Portanto, a presen\u00e7a de tais contaminantes deve ser gerenciada levando em considera\u00e7\u00e3o os riscos identificados, que, por sua vez, est\u00e3o relacionado aos n\u00edveis que podem ser considerados seguros.<\/p>\n
O valor de \u201cExposi\u00e7\u00e3o Di\u00e1ria Permitida\u201d representa o limite di\u00e1rio ao qual um individuo pode ficar exposto a uma dose especifica de uma determinada subst\u00e2ncia sem que haja um efeito adverso devido a exposi\u00e7\u00e3o.<\/strong><\/p>\n O EMA (agencia regulat\u00f3ria europeia) utiliza para realizar esse c\u00e1lculo o \u201cPermitted Daily Exposure (PDE)\u201d, j\u00e1 o FDA (agencia regulat\u00f3ria dos Estados Unidos) utiliza \u201cAcceptable Daily Exposure (ADE)\u201d, os c\u00e1lculos s\u00e3o realizados, respectivamente, conforme abaixo:<\/p>\n \\[ PDE = \\frac{NOAEL \\times Peso Padrao}{F1 \\times F2 \\times F3 \\times F4 \\times F5} \\]<\/p>\n \u00a0<\/strong>Onde:<\/p>\n \\[ ADE = \\frac{NOAEL\\times BW }{UFc \\times MF \\times PK } \\]<\/p>\n <\/p>\n O valor de PDE ou ADE geralmente \u00e9 determinado por um toxicologista e\/ou farmacologista.<\/strong><\/p>\n A limpeza \u00e9 uma medida de redu\u00e7\u00e3o de risco e os limites de transfer\u00eancia para estudos de valida\u00e7\u00e3o de limpeza s\u00e3o amplamente usados na ind\u00fastria farmac\u00eautica.<\/p>\n S\u00e3o adotadas v\u00e1rias abordagens para estabelecer esses limites e, muitas vezes, n\u00e3o \u00e9 levado em considera\u00e7\u00e3o os dados farmacol\u00f3gicos e toxicol\u00f3gicos dispon\u00edveis. Portanto, \u00e9 necess\u00e1ria uma abordagem mais cient\u00edfica, caso a caso, para identifica\u00e7\u00e3o de riscos e para apoiar a redu\u00e7\u00e3o de riscos medidas para todas as classes de subst\u00e2ncias farmac\u00eauticas.<\/p>\n Hoje a maioria das empresas avalia a toxicidade para determina\u00e7\u00e3o de pior caso, baseado da DL50, os valores de Exposi\u00e7\u00e3o Di\u00e1ria Permitida poder\u00e3o substituir a DL50 para determina\u00e7\u00e3o da pontua\u00e7\u00e3o do pior caso na matriz.<\/strong><\/p>\n Os c\u00e1lculos tamb\u00e9m poder\u00e3o mudar, conforme os exemplos abaixo:<\/p>\n \\[ LR_{Dose} = \\frac{\\frac{FS\\times MTDD \\times MLS \\times 1000}{DSMD}}{A} \\]<\/p>\n <\/p>\n \\[ ARL = \\frac{ADE}{LDD} \\]<\/p>\n \\[ MAC (ug\/g) = ARL \\times MBS \\]<\/p>\n \\[ SAL = \\frac{MAC}{SSA} \\]<\/p>\n O uso dos limites Exposi\u00e7\u00e3o di\u00e1ria permitida na valida\u00e7\u00e3o de limpeza, apesar de ser uma novidade para as ind\u00fastrias brasileiras, j\u00e1 vem sendo discutido desde 2012 internacionalmente, com isso, a utiliza\u00e7\u00e3o apenas do par\u00e2metro de c\u00e1lculo de 10ppm cai em desuso.<\/p>\n \u00c9 importante ressaltar que, se a subst\u00e2ncia ativa \u00e9 altamente genot\u00f3xica, carcinog\u00eanica, sensibilizante e etc. o mais recomend\u00e1vel \u00e9 que a produ\u00e7\u00e3o seja segregada dos demais produtos, uma vez que h\u00e1 uma grande dificuldade em se mitigar os riscos de contamina\u00e7\u00e3o cruzada.<\/p>\n Al\u00e9m disso, como o calculo de PDE pode resultar em valores de limites altos, algumas empresas mantem o c\u00e1lculo de crit\u00e9rio de 0,1% da dose, sempre o utilizando o menor resultado para determinar o limite.<\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Com a publica\u00e7\u00e3o da Resolu\u00e7\u00e3o da Diretoria Colegiada – RDC\u00a0n\u00ba\u00a0301 em 21\/08\/2019,\u00a0as empresas t\u00eam at\u00e9 6 meses para identificar e contratar profissionais\/servi\u00e7os para as determina\u00e7\u00f5es dos valores de \u201cExposi\u00e7\u00e3o Di\u00e1ria Permitida\u201d e at\u00e9 […]<\/p>\n","protected":false},"author":3,"featured_media":615,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"_joinchat":[],"footnotes":""},"categories":[66,14],"tags":[75,59,40,22,38,74,77,76,17,78],"class_list":["post-587","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-qualidade","category-validacao","tag-ade","tag-anvisa","tag-blog-bpx-consultoria","tag-garantia-de-qualidade","tag-industria-farmaceutica","tag-pde","tag-rdc301","tag-toxicologia","tag-validacao","tag-validacao-de-limpeza"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/bpxconsultoria.com.br\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/587"}],"collection":[{"href":"https:\/\/bpxconsultoria.com.br\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/bpxconsultoria.com.br\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/bpxconsultoria.com.br\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/bpxconsultoria.com.br\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=587"}],"version-history":[{"count":21,"href":"https:\/\/bpxconsultoria.com.br\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/587\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":616,"href":"https:\/\/bpxconsultoria.com.br\/en\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/587\/revisions\/616"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/bpxconsultoria.com.br\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/615"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/bpxconsultoria.com.br\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=587"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/bpxconsultoria.com.br\/en\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=587"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/bpxconsultoria.com.br\/en\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=587"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}Como calcular os limites de \u201cExposi\u00e7\u00e3o Di\u00e1ria Permitida\u201d?\u00a0 <\/strong><\/span><\/h3>\n
PDE<\/strong>: Exposi\u00e7\u00e3o di\u00e1ria permitida<\/h5>\n
NOAEL<\/strong>: N\u00edvel de efeito adverso n\u00e3o observado (mg\/Kg de peso\/dia)<\/h5>\n
Peso padr\u00e3o:<\/strong>\u00a0 humano (50kg ou 70kg – orientativo), animal (1 kg)<\/h5>\n
F1:<\/strong> Um fator de ajuste (valores entre 2 e 12) para explicar a extrapola\u00e7\u00e3o entre esp\u00e9cies<\/h5>\n
F2<\/strong>: Um fator de 10 para explicar a variabilidade entre indiv\u00edduos<\/h5>\n
F3:<\/strong> Um fator 10 para contabilizar estudos de toxicidade de dose repetida de curta dura\u00e7\u00e3o, ou seja, menos de 4 semanas<\/h5>\n
F4<\/strong>: Um fator (1-10) que pode ser aplicado em casos de toxicidade grave, ex. carcinogenicidade n\u00e3o genot\u00f3xica, neurotoxicidade ou teratogenicidade<\/h5>\n
F5:<\/strong> Um fator vari\u00e1vel que pode ser aplicado se o n\u00edvel sem efeito n\u00e3o foi estabelecido. Quando apenas um LOEL estiver dispon\u00edvel, um fator de at\u00e9 10 pode ser usado dependendo da gravidade da toxicidade.<\/h5>\n
Onde:<\/h5>\n
ADE<\/strong>: Exposi\u00e7\u00e3o di\u00e1ria aceit\u00e1vel (mg\/dia)<\/h5>\n
NOAEL<\/strong>: N\u00edvel de efeito adverso n\u00e3o observado (mg\/Kg de peso\/dia)<\/h5>\n
BW<\/strong>: Peso padr\u00e3o humano (conforme OMS 70kg)<\/h5>\n
UFc: <\/strong>Fator de Incerteza da Composi\u00e7\u00e3o<\/h5>\n
MF: <\/strong>Fator de Modifica\u00e7\u00e3o (fator utilizado quando outros fatores n\u00e3o cobrirem as incertezas)<\/h5>\n
PK: <\/strong>Ajuste de farmacocin\u00e9tica (absor\u00e7\u00e3o, distribui\u00e7\u00e3o, metabolismos e excre\u00e7\u00e3o da subst\u00e2ncia)<\/h5>\n
O que pode mudar na Valida\u00e7\u00e3o de limpeza?<\/strong><\/span><\/h3>\n
\n
Matriz de pior caso<\/strong><\/h4>\n<\/li>\n<\/ul>\n
\n
C\u00e1lculo de limite <\/strong><\/h4>\n<\/li>\n<\/ul>\n
\n
C\u00e1lculo hoje: <\/strong>Limite de princ\u00edpio ativo (em \u00b5g\/cm\u00b2) pelo crit\u00e9rio de 0,1% da dose (LRDose): <\/strong><\/h4>\n<\/blockquote>\n
Onde:<\/h5>\n
LRDose \u2013<\/strong> Limite de res\u00edduo de princ\u00edpio ativo (em \u00b5g\/cm\u00b2) pelo crit\u00e9rio de 0,1% da dose;<\/h5>\n
FS \u2013 <\/strong>Fator de seguran\u00e7a;<\/h5>\n
MTDD \u2013 <\/strong>M\u00ednima Dose Terap\u00eautica Di\u00e1ria (em mg) do pior caso;<\/h5>\n
MLS \u2013 <\/strong>Menor Tamanho de lote do produto subsequente em gramas ou mL;<\/h5>\n
1000\u00b5g\/mg ou 1000\u00b5g\/mL<\/strong> \u2013 Fator de corre\u00e7\u00e3o para resultado em \u00b5g;<\/h5>\n
DSMD \u2013 <\/strong>Dose m\u00e1xima (na mesma unidade de MLS) por dia do lote subsequente;<\/h5>\n
A \u2013 <\/strong>\u00c1rea total, em cm\u00b2, somat\u00f3rio das maiores \u00e1reas de todos os equipamentos da rota de fabrica\u00e7\u00e3o em estudo.<\/h5>\n
<\/h4>\n
\n
C\u00e1lculo (PDE\/ADE):<\/strong> Limite de princ\u00edpio ativo com base toxicol\u00f3gica <\/strong><\/h4>\n<\/blockquote>\n
Concentra\u00e7\u00e3o aceit\u00e1vel no pr\u00f3ximo produto (ARL)<\/strong><\/h4>\n
M\u00e1ximo de res\u00edduo permitido no produto subsequente (MAC)<\/strong><\/h4>\n
Limite da \u00e1rea de superf\u00edcie\u00a0 (SAL)<\/strong><\/h4>\n
Onde:<\/h5>\n
PDE\/ ADE \u2013<\/strong> Exposi\u00e7\u00e3o di\u00e1ria permitida (mg)<\/h5>\n
LDD \u2013 <\/strong>Maior Dose di\u00e1ria do lote subsequente (g\/dia);<\/h5>\n
MBS \u2013 <\/strong>Menor Tamanho de lote do produto subsequente (g);<\/h5>\n
SSA \u2013 <\/strong>\u00c1rea total, em cm\u00b2 ou volume de rinsagem, somat\u00f3rio das maiores \u00e1reas de todos os equipamentos da rota de fabrica\u00e7\u00e3o em estudo.<\/h5>\n
<\/h3>\n
Considera\u00e7\u00f5es Finais<\/strong><\/span><\/h3>\n
Refer\u00eancias<\/strong><\/h5>\n
\n
EMA – Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities. 2014<\/em><\/a><\/h5>\n<\/li>\n
RDC 301\/2019 \u2013 Boas pr\u00e1ticas de fabrica\u00e7\u00e3o de medicamento<\/em><\/a><\/h5>\n<\/li>\n
Parenteral Drug Association (PDA) Guidance for Industry. Technical Report No. 29 (Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation<\/em><\/a><\/h5>\n<\/li>\n<\/ul>\n
<\/h5>\n
<\/h5>\n