Exposição Diária Permitida (PDE/ADE) na Validação de Limpeza

Com a publicação da Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 301 em 21/08/2019, as empresas têm até 6 meses para identificar e contratar profissionais/serviços para as determinações dos valores de “Exposição Diária Permitida” e até 4 anos para trabalhar na integra com o conceito, mais conhecido em inglês como “Permitted Daily Exposure” (PDE) ou “Acceptable Daily Exposure (ADE)”.

Mas afinal, o que é “Exposição Diária Permitida”? 

Quando diferentes medicamentos são produzidos em instalações compartilhadas, o potencial de contaminação cruzada é uma preocupação.

Os medicamentos proporcionam um benefício ao paciente; no entanto, com um contaminante em sua composição eles também podem representar um risco.

Portanto, a presença de tais contaminantes deve ser gerenciada levando em consideração os riscos identificados, que, por sua vez, estão relacionado aos níveis que podem ser considerados seguros.

O valor de “Exposição Diária Permitida” representa o limite diário ao qual um individuo pode ficar exposto a uma dose especifica de uma determinada substância sem que haja um efeito adverso devido a exposição.

Como calcular os limites de “Exposição Diária Permitida”? 

O EMA (agencia regulatória europeia) utiliza para realizar esse cálculo o “Permitted Daily Exposure (PDE)”, já o FDA (agencia regulatória dos Estados Unidos) utiliza “Acceptable Daily Exposure (ADE)”, os cálculos são realizados, respectivamente, conforme abaixo:

\[ PDE = \frac{NOAEL \times Peso Padrao}{F1 \times F2 \times F3 \times F4 \times F5} \]

 Onde:

PDE: Exposição diária permitida

NOAEL: Nível de efeito adverso não observado (mg/Kg de peso/dia)

Peso padrão:  humano (50kg ou 70kg – orientativo), animal (1 kg)

F1: Um fator de ajuste (valores entre 2 e 12) para explicar a extrapolação entre espécies

F2: Um fator de 10 para explicar a variabilidade entre indivíduos

F3: Um fator 10 para contabilizar estudos de toxicidade de dose repetida de curta duração, ou seja, menos de 4 semanas

F4: Um fator (1-10) que pode ser aplicado em casos de toxicidade grave, ex. carcinogenicidade não genotóxica, neurotoxicidade ou teratogenicidade

F5: Um fator variável que pode ser aplicado se o nível sem efeito não foi estabelecido. Quando apenas um LOEL estiver disponível, um fator de até 10 pode ser usado dependendo da gravidade da toxicidade.

\[ ADE = \frac{NOAEL\times BW }{UFc \times MF \times PK } \]

Onde:

ADE: Exposição diária aceitável (mg/dia)

NOAEL: Nível de efeito adverso não observado (mg/Kg de peso/dia)

BW: Peso padrão humano (conforme OMS 70kg)

UFc: Fator de Incerteza da Composição

MF: Fator de Modificação (fator utilizado quando outros fatores não cobrirem as incertezas)

PK: Ajuste de farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismos e excreção da substância)

 

O valor de PDE ou ADE geralmente é determinado por um toxicologista e/ou farmacologista.

O que pode mudar na Validação de limpeza?

A limpeza é uma medida de redução de risco e os limites de transferência para estudos de validação de limpeza são amplamente usados na indústria farmacêutica.

São adotadas várias abordagens para estabelecer esses limites e, muitas vezes, não é levado em consideração os dados farmacológicos e toxicológicos disponíveis. Portanto, é necessária uma abordagem mais científica, caso a caso, para identificação de riscos e para apoiar a redução de riscos medidas para todas as classes de substâncias farmacêuticas.

• Matriz de pior caso

Hoje a maioria das empresas avalia a toxicidade para determinação de pior caso, baseado da DL50, os valores de Exposição Diária Permitida poderão substituir a DL50 para determinação da pontuação do pior caso na matriz.

• Cálculo de limite

Os cálculos também poderão mudar, conforme os exemplos abaixo:

Cálculo hoje: Limite de princípio ativo (em µg/cm²) pelo critério de 0,1% da dose (LRDose):

\[ LR_{Dose} = \frac{\frac{FS\times MTDD \times MLS \times 1000}{DSMD}}{A} \]

Onde:

LRDose – Limite de resíduo de princípio ativo (em µg/cm²) pelo critério de 0,1% da dose;

FS – Fator de segurança;

MTDD – Mínima Dose Terapêutica Diária (em mg) do pior caso;

MLS – Menor Tamanho de lote do produto subsequente em gramas ou mL;

1000µg/mg ou 1000µg/mL – Fator de correção para resultado em µg;

DSMD – Dose máxima (na mesma unidade de MLS) por dia do lote subsequente;

A – Área total, em cm², somatório das maiores áreas de todos os equipamentos da rota de fabricação em estudo.

 

Cálculo (PDE/ADE): Limite de princípio ativo com base toxicológica

Concentração aceitável no próximo produto (ARL)

\[ ARL = \frac{ADE}{LDD} \]

Máximo de resíduo permitido no produto subsequente (MAC)

\[ MAC (ug/g) = ARL \times MBS \]

Limite da área de superfície  (SAL)

\[ SAL = \frac{MAC}{SSA} \]

Onde:

PDE/ ADE – Exposição diária permitida (mg)

LDD – Maior Dose diária do lote subsequente (g/dia);

MBS – Menor Tamanho de lote do produto subsequente (g);

SSA – Área total, em cm² ou volume de rinsagem, somatório das maiores áreas de todos os equipamentos da rota de fabricação em estudo.

Considerações Finais

O uso dos limites Exposição diária permitida na validação de limpeza, apesar de ser uma novidade para as indústrias brasileiras, já vem sendo discutido desde 2012 internacionalmente, com isso, a utilização apenas do parâmetro de cálculo de 10ppm cai em desuso.

É importante ressaltar que, se a substância ativa é altamente genotóxica, carcinogênica, sensibilizante e etc. o mais recomendável é que a produção seja segregada dos demais produtos, uma vez que há uma grande dificuldade em se mitigar os riscos de contaminação cruzada.

Além disso, como o calculo de PDE pode resultar em valores de limites altos, algumas empresas mantem o cálculo de critério de 0,1% da dose, sempre o utilizando o menor resultado para determinar o limite.

Referências

• EMA – Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities. 2014

• RDC 301/2019 – Boas práticas de fabricação de medicamento

• Parenteral Drug Association (PDA) Guidance for Industry. Technical Report No. 29 (Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation